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拉米夫定治疗慢性HBV感染


目前世界上有3亿多人为慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染,我国约占半数。此种感染最终可发展为肝硬化、肝癌,是当前WHO公布的人类疾病死亡原因中居第9位的疾病。为此,寻求理想的抗HBV药物一直是亟待解决的研究课题。以往α干扰素(IFN-α)被认为是唯一有效的抗病毒治疗药物,但它的适应症有限,疗效较差,不良反应的发生率较高,且价格昂贵。近年来,许多核苷类药物被发现具有很强的抗HBV作用,如拉米夫定、喷昔洛韦或其口服制剂泛昔洛韦、Adefovir及Lobucavir等,其中以拉米夫定的研究较为深入,因此,为乙型肝炎的抗病毒治疗开辟了新的途径。本文将目前拉米夫定用于治疗慢性HBV感染的现状综述如下。

拉米夫定为一口服核苷类药物,全称2’,3’-双脱氧-3-硫胞嘧啶核苷,简称3TC。因其对逆转录酶的活性具有抑制作用,最先用艾滋病的抗病毒治疗。后来发现,3TC对HBV复制中逆转录过程的抑制作用也十分显著,于是人们开始研究其治疗慢性HBV感染的临床价值。3TC抑制HBV复制的作用机理,系药物在细胞内经磷酸化后,与脱氧胞嘧啶核苷(dCTP)竞争,进入合成中的DNA链,使其不能继续延伸而终止复制。这一反应不仅在合成负股HBVDNA的逆转录过程中,同样也可在合成正股HBVDAN的转录过程中实现。Boni等在3TC治疗过程中测定T淋巴细胞免疫功能时发现,3TC在大幅度降低病毒和抗原数量的同时,可使长期处于对HBV低反应状态的T细胞功能得以恢复,从而加强了机体对HBV的清除作用。体内外的研究还证实,3TC和其它双脱氧核苷类药物不同,在治疗剂量下,对正常的细胞分裂毫无影响,对线粒体DNA的合成也无抑制作用,因而具有极好的安全性和耐受性。

1.临床应用

1.1慢性乙型肝炎(CHB):

Dienstag等最先应用3TC治疗血清HBeAg和HBVDNA阳性珠32名CHB患者,分别口服25mg、100mg、和300mg、每日一次,连服12周。结果证明该药的耐受性很好,无明显不良反应,每日100mg和300mg的剂量均能使HBVDAN降至可测水平以下,并有ALT的减低。但疗程结束后,大多数病人的HBVDNA重新出现,HBeAg也很少消失。

Lai等最近报道358例CHB患者使用3TC治疗的经验。用3TC25mg、100mg和安慰剂治疗的三组分别为142、143和73例,疗程一年,比较治疗前后肝组织学改善情况。结果25mg组改善者为49%、100mg组56%、安慰剂组25%;炎症坏死程度加重者,三组分别为8%、7%和26%;ALT持续正常者分别为65%、72%和24%。疗程结束时,血清HBVDNA水平较治疗前分别下降93%、98%和54%;100mg组16%的病人血清HBVDAN消失伴HBeAg转化为抗-HBe,剂组仅4%。作者认为,每日服用3TC100mg可使CHB患者肝组织学明显改善,并能提高血清HBeAg至抗-HBe的转化率。已有充分资料证明,3TC不仅适用于HBeAg阳性珠CHB患者,同样也适用于HBeAg阴性/HBVDNA阳性的患者,即HBV前C区变异株感染者,如Tassopoulos等进行的随机对照双盲研究中,60例患者服3TC每日100mg,连用52周;另65例服安慰剂对照。结果在治疗24周时,3TC组中63%的患者HBVDNA已消失,ALT降至正常,而安慰剂组仅6%(P<0.00)。疗程结束时,3TC组60%的患者肝活检示炎症坏死程度明显减轻;纤维化病变11%好转,86%无变化,可见3TC治疗HBV前C区变异株感染,同样能获得显著疗效。

3TC对逆转录酶的高效抑制,可迅速阻止肝细胞内HBV的复制,切断HBVDNA的来源,使新的病毒颗粒不能组装,导致HBV在肝内的循环感染过程终止。同时,在机体免疫清除的作用下,感染肝细胞的数量逐渐减少,靶抗原的合成和表达也随之减少,从而使肝内的炎症坏死反应日趋好转。Honkoop等对13例慢性HBV感染者以3TC治疗6个月,研究其肝脏的组织学变化。结果所有病人在治疗期间HBVDNA均转阴,肝活检标本的平均组织学活动指数(HAI)以8-24周治疗后由服药前的4.4±0.8降至2.8±0.5,其中以碎屑样坏死的减轻最为明显。这些研究证明3TC确能通过对HBV的长期抑制,使CHB的病情缓解,肝组织损害得以改善。

1.2失代偿性肝硬化及肝功能衰竭

HBV引起的失代偿性肝硬化甚至终末期肝功能衰竭也是3TC治疗的适应症,这就为更多的患者提供了肝移植的机会。Villeneuve等治疗12例严重失代偿性肝硬化患者,每日口服3TC100mg。结果除3例服药尚不足3个月者死于肝衰竭外,4例得以在用药6个月内接受了原位肝移植术。另5例服药时间平均13个月。病情显著好转,血清HBVDNA消失,转氨酶、胆红素、白蛋白及凝血酶原时间已接近正常,Child-Pugh计分也由11±1降至7±1。作者认为,3TC通过抑制HBV的复制,能有效地改善肝硬化患者的肝脏功能。VanThiel等报告3TC治疗9例HBV引起的肝衰竭,其中4例在治疗过程中成功地施行了肝移植,另5例病情日趋稳定。上述结果说明,3TC不仅使这类病人的生存期延长,生活质量改善,而且为患者能安全地接受肝移植赢得了时间。

1.3脏器移植:

接受肝移植的患者,如果术前HBsAg阳性伴有HBV复制,术后1年内HB复发率可高达80%-90%;如果术前HBsAg阳性但无病毒复制,其1年内复发率为40%-50%。肝移植术后HB复发,预后很差,一般在2-3年内发展为肝硬化或肝癌,重型肝炎的发生率也很高,因此有效地预防HB的复发是此类病人术后存活的关键。以往采用HB高效价免疫球蛋白(HBIG)作为预防肝移植后HB复发的主要措施,实践证明,这种价格昂贵的被动免疫预防方法效果很差。鉴于3TC能有效地阻断HBV的复制,因而近年来改用3TC或将3TC与HBIG联用,成功地预防或控制了移植肝的HBV感染。Nery等报告40例因HBV感染引起的终末CHB患者,在施行肝移植手术前后服用3TC,或在HBIG免疫预防失败后予以3TC治疗,结果97.5%的肝移植患者存活,82.5%消除病毒血症,说明3TC在预防和治疗肝移植后HB复发方面具有重要价值。Perrillo等对肝移植术后HB复发者用3TC进行抗病毒治疗,每日口服100mg,连服一年。结果52例患者中仅2例死亡,1例死于革兰氏阴性杆菌败血症,另1例死于白血病,其余50例病情均得以控制。可见3TC预防和治疗肝移植后的HB复发,不仅效果好,而且安全、价廉。

对于需行肾移植的CHB患者,必须在控制肝炎的前提下才能接受手术,而手术后长期大量应用免疫抑制剂又极易使肝脏的HBV感染复发或加重,直接影响肾移植的成败甚至患者的生命。Rostaing等报告6例血清HBVDNA阳性的CHB或肝硬化患者,在接受移植后服用3TC,每日100mg,6个月后病毒血症迅速消除,ALT大多降至正常,肾功能良好,且未见不良反应。Juny等报告的6例中,2例在3TC治疗CHB过程中接受肾移植,4例在肾移植后HB复发时给予3TC。以4-14个月的治疗,同样取得肝功能正常和病毒血症消失的良效,抗排异的免疫抑制治疗也不受影响。此外,Picardi等还报告1例慢性髓性白血病患者,接受同种基因骨髓移植后出现HBV引起的肝损害,且不断加重,以3TC治疗后病情迅速控制。

1.4HBsAg携带者:

应用3TC治疗HBsAg携带者的研究很少。Lai等报道42例HBeAg阳性的HBsAg携带者,其中36例分别口服3TC25mg、100mg和300mg,每日一次,连用4周;另6例给予安慰剂作为对照。结果服用3TC者停药时血清HBVDNA均降低90%以上,对照组则无变化(p<0.001),但停用3TC后周内HBVDNA迅速恢复至用药前的水平,ALT和HBeAg在治疗前后无变化。由于HBsAg携带者对HBV感染处于免疫耐受状态,机体对感染的肝细胞并无攻击或杀伤作用,短程3TC抗病毒治疗只能暂时HBV复制,无助于改变或消除病毒携带状态。至于长期服用3TC能否达到清除病毒之目的,尚待深入研究。少数HBsAg携带者的肝功能检查虽属正常,但肝活检却有明显的活动性炎症病变。对这部分携带者应视为CHB,必须及时予以3TC抗病毒治疗。

2.3TC的安全性

迄今报告的所有接受3TC治疗者均对该药具有良好的耐受性,即使长程服药也示发现严重不良反应。Lai等对应用3TC治疗的285例与接受安慰剂对照的73例患者进行比较,发现两组治疗中呼吸道感染、头痛、咳嗽、腹泻、倦怠和咽痛等不良反应的发生率相似,血液学检查以及血清磷酸肌酸激酶和淀粉酶等也无明显改变。

以往曾发现某些核苷类药物可引起细胞线粒体功能障碍,导致严重的临床综合征。为此,Honkoop等对15例接受3TC治疗者的肝活检标本进行线粒体的形态和功能研究。结果发现,常规的组织学和电镜检查示见任何中毒性改变;由细胞核DNA单独编码的线粒体和胞浆中的酶活性均属正常。基于3TC的安全性,其临床适应症已从CHB逐渐扩展到治疗由HBV活跃复制引起失代偿性肝硬化、肝功能衰竭、肝移植以及伴有免疫抑制的慢性肝病患者。

3.3TC的疗程问题

3TC的适当疗程至今仍在探索。由于3TC的作用机理是抑制而不是杀灭HBV,肝细胞内HBV能否消除主要取决于机体的免疫清除能力,因而当停药后病毒复制仍可恢复。临床实践也证明,数周或数月的3TC治疗只能缓解病情,大多数患者停药后肝炎复发。根据动力学研究,复制HBV的肝细胞其半衰期介于10-100天之间,说明宿主免疫反应的强度不同,对感染肝细胞的溶解速度也不同。假设患者肝脏中20%的肝细胞被HBV感染(0.2×1011),其平均半衰期为40天,即使采用100%有效的抗病毒药物进行治疗,要使感染的肝细胞减少到数百个,至少也需要3年以上,更何况目前尚无一种药物能100%。可见,采用3TC治疗慢性HBV感染,疗程可能需要数年,甚至终生服用。

4.耐药性问题

长期应用3TC可诱导HBV产生耐药性,使血清中已经阴转的HBVDNA重新出现,甚至伴有病情的突发。耐药性的发生率与用药时间有关,每日口服100mg,52周后出现耐药毒株者药14%-32%,78周后累积发生率可达53%。Hadziyannis等认为,耐药性的产生也与剂量过低未能充分抑制HBV有关,长期应用每日剂量150mg的患者,血清HBVDNA持续阴转,未见复发者。

HBV产生耐药的机理系因其多聚酶基因区发生点突变所致。多聚酶C区的亚结构域(motif)是HBV进行逆转录的活性部位,由酪氨酸(Y)-蛋氨酸(M)-天门冬氨酸(D)-天门冬氨酸(D)即YMDD组成,该部位正是3TC干扰HBV复制的结合位点。研究证明,YMDD中的第552位的蛋氨酸可被缬氨酸(V)或异亮氨酸(I)取代,生成YV552DD或YI552DD,导致亚结构域的空间构型改变,从而妨碍了与3TC的结合。YIDD变异可单独存在;而YVDD则常伴有多聚酶B区第528位的亮氨酸(L)由蛋氨酸(M)取代。变异后的HBV对3TC的敏感性显著下降,与野毒株比较,降低程度轻者20-100倍,与野毒株比较,降低程度轻者20-100倍,重者可超过1万倍。

HBV发生变异后的临床意义不清楚。Lai等发现,变异株和野毒株可同时存在。当YMDD变异后,只有少数患者的血清HBVDNA重现,ALT也可回升,但均低于用药前水平,而且对组织学的改善并无影响。近来研究也证明,病毒发生变异后HBV的逆转录酶特性也随之改变,导致病毒的复制缺陷,使血清HBVDNA不能反跳到治疗前的水平。停用3TC后变异株很快消失,野毒株恢复。学者们指出,3TC长期效果取决于耐药毒株发生率及其致病性。

5.联合治疗问题

3TC远非治疗HBV感染的理想药物。除上述耐药现象外,主要因为3TC只能阻断肝细胞内HBV复制中的逆转录(RNADNA)过程,不仅对已整合入染色体HBVDNA毫无影响,对染色体外的游离基因模板即共价闭环DNA(cccDNA)也毫无作用,因而停药后肝炎可以复发。当前,随着抗病毒药物的不断增多,为了提高疗效,延迟或减少耐药毒株的产生,学者们又致力于3TC与其它核苷类药物或IFN-α联合治疗的研究。

Colledge等以体外实验证明,3TC联合喷昔洛韦可发挥相加甚至协同的抗HBV作用,但迄今尚无此种联合治疗的临床观察报道。以往用IFN-α治疗CHB的研究证明,治疗前血清HBVDNA水平低者反应率较高,因此推测先用3TC使血清病毒水平减低再联用IFN-α,疗效可能会高于单一药物的治疗。Heathcote等报告将226例CHB随机分为三组同时开始治疗:3TC组82例,每日口服100mg,连服52周;IFN-α组69例,每次10MU,每周3次,连用16周;联合治疗组75例,服用3TC8周后再与IFN-α联用16周;所有患者均随访至64周。结果表明,第52周时,ALT持续正常者三组分别为40%、17%和25%;但第64周时ALT正常者中分别有71%、36%和22%肝炎复发。组织学改善者三组分别为38%、36%和28%。HBeAg血清转化率第52周时为18%、19%和29%,第64周时为20%、22%和25%,联合治疗组稍高于单一药物组,但无统计学意义。Multimer等对20例IFN-α治疗失败者以3TC联用IFN-α进行复治,疗程16周。结果发现此种疗法的耐受性很好,其副作用与单用IFN-α者无异,药物间也无拮抗作用。治疗期间HBVDNA产被清除,其中4例HBeAg/抗HBe血清转化,但停药后19例复发,仅1例抗HBe持续阳性,疗效令人失望。调整给药间隔时间并延长疗程是否会提高联合治疗效果,有待研究。

综上所述,3TC作为逆转录酶的强抑制剂,在控制慢性HBV感染方面具有确切的近期疗效,且有良好的耐受性,是当前CHB抗病毒治疗的有效药物,鉴于3TC不能清除肝细胞内HBV复制的来源,长期用药又存在耐药问题,因此积极寻求更为有效的治疗药物和方法仍为当务之急。

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发表时间:4/26/2007 3:59:28 PM  浏览次数:4118
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