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您现在正在浏览的文章：格列美脲可改善老年2型糖尿病患者胰岛素抵抗
摘要
本研究是为了探讨在老年２型糖尿病患者中，格列美脲（一种第三代的磺脲类降糖药物）对与血浆脂联素和８－ｅｐｉ－ＰＧＦ２α（一种氧化应激标志）相关的胰岛素抵抗的影响。
共有１７例２型糖尿病患者接受了１２周格列美脲的治疗。在研究的各个阶段，用稳态评估模型的胰岛素抵抗指数（ＨＯＭＡ－ＩＲ）和β细胞功能指数（ＨＯＭＡ－β）分别评估胰岛素抵抗和β细胞功能，测定糖化血红蛋白（ＨｂＡ1c）、２４小时尿Ｃ肽（尿ＣＰＲ）、血浆８－ｅｐｉ－ＰＧＦ２α、肿瘤坏死因子α（ＴＮＦ－α）、纤溶酶原激活物抑制物１（ＰＡＩ－１）和脂联素水平。用高胰岛素－正常血糖钳夹试验评价葡萄糖代谢清除率（ＭＣＲ－ｇ）。
研究设计和方法
患者的选择
受试者为２９例老年２型糖尿病患者（男１９例、女１０例，年龄６７．８±９．９岁），在进入研究时均在接受格列苯脲（７．５～１０ｍｇ／天）和阿卡波糖（３００ｍｇ／天）的治疗，但血糖控制不佳（ＨｂＡ1c为８．１％±２．５％）（表１）。那些已经出现大血管病变（如冠心病）的患者或已接受胰岛素治疗的患者均未包括在本研究中。
所有患者被随机地分成两组，一组在进入研究时从格列苯脲换为格列美脲（１７例，男１１例，６女例）；另一组的药物没有改变（对照组１２例，男８例，女４例）。格列美脲的口服剂量从１ｍｇ逐渐增加到６ｍｇ，直到空腹血糖（ＦＰＧ）控制在＜１２０ｍｇ／ｄｌ或ＨｂＡ1c控制在＜６．５％。
血液标本
在开始格列美脲治疗后的４、８、１２周采集了血液和尿液标本。在治疗开始前和治疗开始后的４、８、１２周测定了体质指数（ＢＭＩ）、血清总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、ＦＰＧ和胰岛素以及早餐后２小时血糖和胰岛素，ＨｂＡ１ｃ以及２４小时尿ＣＰＲ。还测量了可以反映胰岛素抵抗的指数ＨＯＭＡ－ＩＲ以及胰岛素分泌指数ＨＯＭＡ－β，它是反映内源性胰岛素分泌的一个指标。在开始治疗后的４、８周，还检测下列被认为与胰岛素抵抗有关的指标：血浆ＰＡＩ－１、８－ｅｐｉ－ＰＧＦ２α、ＴＮＦ－α以及脂联素。
葡萄糖清除率的测定
在接受格列美脲治疗的１７例患者中随机选择６例，在研究开始前和治疗后的８周用人工胰腺进行了高胰岛素－正常血糖钳夹试验，以评价外周组织尤共是骨骼肌的胰岛素抵抗情况。在试验前患者至少禁食１０小时以上。持续胰岛素静脉输注（１．１２ｍＵ／ｋｇ．ｍｉｎ）以抑制内源性胰岛素分泌。然后，输注葡萄糖将空腹葡萄糖水平控制在正常范围（１００～１１０ｍｇ／ｄｌ）。当输注的葡萄糖剂量恒定时，该恒定的葡萄糖输注率作为Ｍ值，为反应骨骼肌胰岛素抵抗的指标。ＭＣＲ－ｇ＝Ｍ／ＦＰＧ×１００。
结果
研究结果显示，年龄、性别、ＢＭＩ、血脂（总胆固醇、甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇）以及ＨｂＡ1c在格列美脲组和对照组无统计学差异。格列美脲治疗８周后，ＨｂＡ1c和ＨＯＭＡ－ＩＲ明显下降，但尿ＣＰＲ和ＨＯＭＡ－β在格列美脲组没有统计学改变（表２）。同时，在所有以高胰岛素－正常血糖钳夹试验检测胰岛素抵抗的个体中，均观察到ＭＣＲ－ｇ显著增加（表３）。在格列美脲组，空腹和早餐后２小时的血糖水平在治疗４、８、１２周后较基线有明显下降（表２）。
血浆８－ｅｐｉ－ＰＧＦ２α、ＴＮＦ－α、ＰＡＩ－１以及脂联素浓度
格列美脲治疗８周后血浆脂联素明显升高（图１）。血浆ＴＮＦ－α在格列美脲组也有显著下降（表３）。但是脂联素和ＴＮＦ－α在对照组均没有明显改变（分别从１ｌ．５±４．１到１０．５±４．０μｇ／ｍｌ和从０．１４±０．１０到＜０．０５ｐｇ／ｍｌ）。在格列美脲治疗８周后，８－ｅｐｉ－ＰＧＦ２α和ＰＡＩ－１有下降趋势，这种趋势并没有在整个观察期达到统计学意义（分别为Ｐ＝０．０７、Ｐ＝０．０６，表３），但在对照组中该两项指标在整个观察期间没有改变。
结论
本研究结果显示，格列美脲不仅可改善葡萄糖代谢，而且在老年糖尿病患者中还能改善胰岛素抵抗。空腹和早餐后２小时的血糖以及ＨｂＡ1c都有下降，与ＭＣＲ－ｇ明显升高和ＨＯＭＡ－ＩＲ明显下降相一致。相比之下，对照组的这些指标均未显示改变。格列美脲组的ＢＭＩ和血脂有改善趋势，但对照组患者没有这种改变。这一结果可能提示，格列美脲不仅改善了糖代谢以及周围组织的胰岛素抵抗，而且还可能改善与胰岛素抵抗综合征相关的一些因素，如血脂和ＢＭＩ。最终，可以预测格列美脲有延缓动脉粥样硬化的作用。
本研究结果与以前一些研究的结果一致，显示血脂联素的浓度与胰岛素抵抗指标ＭＣＲ－ｇ相关。已经证实，噻唑烷二酮类药物通过增加血浆脂联素来改善胰岛素抵抗。近期，大家都注意到了脂联素与冠心病相关的抗动脉粥样硬化作用。数项研究报告表明，血浆脂联素的下降可能与胰岛素抵抗的加重有关。体外研究显示，脂联素有抗动脉粥样硬化、抗炎症和细胞凋亡作用。脂肪细胞的存在对于正常胰岛素作用的启动至关重要。值得注意的是，像游离脂肪酸、ＴＮＦ－α和抵抗素（ｒｅｓｉｓｔｉｎ）这样的分泌因子也参与了因脂肪细胞肥大造成的胰岛素抵抗。尤其是，已知ＴＮＦ－α可以通过抑制胰岛素受体酪氨酸激酶的活性以及ＧＬＵＴ４的表达和转位来诱导胰岛素抵抗，而脂联素可特异性抑制巨噬细胞分泌的细胞因子中ＴＮＦ－α的表达。因此，所观察到的血浆脂肪细胞因子水平的改变可能是格列美脲改善胰岛素抵抗的原因。
尿ＣＰＲ和ＨＯＭＡ－β的降低提示，格列美脲不会像其他磺脲类药物那样刺激内源性胰岛素的产生。格列美脲治疗８周后，８－ｅｐｉ－ＰＧＦ２α的水平没有改变，这是一个自由基氧化应激指标，提示格列美脲没有针对氧化应激的短期作用。Ｓａｍｐｏｎ等的研究结果提示，急性而非空腹高血糖与２型糖尿病的大血管病变危险因素的相关性更密切，这被在７５ｇ葡萄糖耐量试验中观察到患者血浆８－ｅｐｉ－ＰＧＦ２α浓度的显著升高所证实。因此，我们需要同样的研究来评价格列美脲减少氧化应激的作用，因为我们仅在空腹状态下测量了８－ｅｐｉ－ＰＧＦ２α的浓度。我们还需要更长期的观察来评价格列美脲对于大血管病变危险因素的长期影响。
ＰＡＩ－１被认为是独立于胰岛素抵抗的一个２型糖尿病发生发展的危险因素。格列美脲治疗中观察到的ＰＡＩ－１减少，尽管未达到统计学显著意义，但提示格列美脲这一磺脲类药物除了具有改善胰岛素敏感性的作用外还具有多种作用。格列美脲可能对脂代谢也有一定的影响。在一项研究冠状动脉内皮细胞ＬＤＬ氧化变性的体外实验中发现，格列美脲可以剂量依赖性地抑制ＬＤＬ的氧化并降低血浆ＬＤＬ－Ｃ。我们的研究还发现，格列美脲治疗８周后血浆Ｎ０x（ＮＯ2－和ＮＯ3－的总和）有增加趋势，提示格列美脲可以改善血管内皮细胞中一氧化氮的供给，从而在胰岛素抵抗加重的情况下延缓动脉粥样硬化进展。格列美脲的胰外作用还需要更多的研究进一步证实。
总的来说，现有的研究显示，在老年２型糖尿病患者中，格列美脲可以改善胰岛素抵抗，可能是通过它的胰外作用。这种改善机制可能有血浆脂联素升高引起ＴＮＦ－α下降的因素参与。ＨｂＡ1c和血液葡萄糖水平都得到了改善，而β细胞功能（ＨＯＭＡ－β）和尿ＣＰＲ没有改变，因此，我们观察到的不通过刺激胰岛素分泌而使糖代谢改善的结果提示，格列美脲对于老年２型糖尿病的治疗比其他磺脲类药物有更大的优势。
（周华摘译自ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｒｅ２００３，２６：２８５北京大学人民医院内分泌科韩学尧审校）
表１本研究中受试者的基线特征
例数２９
年龄（岁）６７．８±９．９
男／女１９／１０
ＨｂＡ１ｃ（％）８．１±２．５
ＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２）２１．２±２．２
数据以均数±标准差或ｎ表示
表２格列美脲组基线及治疗４、８、１２周时的ＨｂＡ１ｃ、ＢＭＩ、尿ＣＰＲ、ＨＯＭＡ－ＩＲ、ＨＯＭＡ－β、血脂、血糖和血浆胰岛素水平
基线４周８周１２周
ＨｂＡ１ｃ（％）８．４±１．９７．５±１．２６．９±１．０??６．５±１．０??
ＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２）２１．２±２．２２１．２±２．３２１．４±２．１２０．９±１．６
尿ＣＰＲ（±μｇ／天）６８．９±６１．３６３．３±７６．４６５．０±４４．４５３．２±３９．５
ＨＯＭＡ－ＩＲ２．５４±２．２５２．４５±ｌ．９０１．６９±０．９５??１．４９±０．７ｌ??
ＨＯＭＡ－β３５±３１４８±３７４４±３１５３±３５
总胆固醇（ｍｇ／ｄｌ）１９７±５２１８３±４８１７３±４４１６３±３８
甘油三酯（ｍｇ／ｄｌ）１３８±６１１２４±６４１０８±５９１１２４±４７
高密度脂蛋白胆固醇（ｍｇ／ｄｌ）４７±１８４４±１５４３±１４４０±１３
ＦＰＧ（ｍｇ／ｄｌ）１５７±５０１３０±３６??１１８±３０??１１０±３９??
ＩＲＩ（μＵ／ｍｌ）６．５±４．６７．４±５．１５．８±２．９５．５±２．０
２－ｈＦＰＧ（ｍｇ／ｄｌ）２７２±９３２０４±６８??１９２±７８??１７８±７３
２－ｈＩＲＩ（Ｕ／ｍｌ）１５．２±２０．８２０．８±２０．９５．９±１０．６１１２．２±４．９
??Ｐ＜０．０５
表３格列美脲组基线及治疗４、８周时的ＭＣＲ－ｇ、血浆脂联素ＴＮＦ－α、ＰＡＩ－１和８－ｅｐｉ―ＰＧＦ２α／ＴＰ水平
基线４周８周
脂联素（μｇ／ｍｌ）６．６１±３．０６８．１９±３．３３１０．２±７．１４??
ＭＣＲ－ｇ（ｍｇ．ｋｇ－１．ｍｉｎ－１）３．９２±１．０９――５．７３±１．４７??
ＴＮＦ－α（ｐｇ／ｍｌ）４．０±２．０３．０±３．０２．６±２．５??
ＰＡＩ－１（ｎｇ／ｍｌ）２９．５±１２．０２８．２±１２．８２３．６±８．２４
８－ｅｐｉ－ＰＧＦ２α／ＴＰ
（ｎｇ．ｍｌ－１．ｍｇ蛋白－１
数据用均数±标准差表示，??Ｐ＜０．０５，ＴＰ：总蛋白
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发表时间：2007/4/30 13:48:31 浏览次数：5917 |
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